A medida que avanzan múltiples estrategias genéticas a través de la clínica, quedan por responder importantes preguntas de seguridad.
Hace setenta años, la enfermedad de células falciformes estaba a la vanguardia de la investigación biomédica como la primera afección médica vinculada a una causa molecular.
Sin embargo, las décadas siguientes vieron poco progreso en términos de atención clínica, dejando a los pacientes afectados por un dolor intenso y una esperanza de vida dramáticamente reducida.
“Hubo un largo período de tiempo sin ningún tipo de tratamiento”, afirmó Vence Bonham, líder de la Unidad de Disparidades en la Salud del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos en Maryland. De hecho, el primer fármaco para la anemia falciforme se aprobó en 1998.
Los avances recientes en la terapia génica ahora brindan a los investigadores las herramientas que necesitan para abordar esta enfermedad en sus raíces moleculares.
Varios ensayos clínicos han demostrado la promesa terapéutica de manipular el genoma usando virus para entregar genes o la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para contrarrestar el daño causado por la mutación que conduce a la enfermedad de células falciformes.
Lo que es más importante, estas tecnologías se pueden incorporar a los protocolos existentes para un tratamiento potente llamado trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC), cuyo impacto curativo está limitado por la escasez de donantes elegibles.
“Una tormenta perfecta de cosas en el frente científico y tecnológico ha hecho que la enfermedad de células falciformes sea una buena prueba de principio”, indicó Mitchell Weiss, hematólogo del St Jude Children´s Research Hospital en Memphis, Tennessee.
Actualmente, se están realizando al menos diez ensayos de terapia génica, y los primeros datos de docenas de pacientes indican el potencial para el control de la enfermedad a largo plazo y una calidad de vida muy mejorada.
En particular, dos diagnósticos de cáncer en los participantes de un ensayo han dejado el campo al límite mientras los investigadores trabajan para determinar las raíces de estas neoplasias malignas.
A pesar de estas preocupaciones, los datos de eficacia han dejado a muchos expertos optimistas sobre el potencial a largo plazo de la terapia génica. Esto incluye la tentadora posibilidad de reparar directamente la enfermedad en su fuente genómica: es decir, una verdadera cura. “No usamos la palabra ‘c’, pero se ven realmente prometedores”, dice Donald Kohn, biólogo de células madre de la Universidad de California, Los Ángeles.
Células madre mejoradas
Históricamente, la enfermedad de células falciformes cobró muchas vidas en la infancia. Los avances en la atención médica significan que las personas afectadas ahora pueden sobrevivir hasta la mediana edad, y un creciente arsenal de medicamentos está ayudando a estas personas a controlar su dolor y otros síntomas de manera efectiva.
No obstante, en este momento, la única opción para la supervivencia a largo plazo es el trasplante con HSC, los progenitores de todos los tipos de células sanguíneas basados en la médula ósea, de un donante sano e inmunológicamente compatible.
El trasplante de HSC puede ser curativo, pero hay un obstáculo principal: la dificultad de encontrar donantes compatibles. La mayoría de las personas con enfermedad de células falciformes tienen ascendencia africana, del Medio Oriente o del sur de Asia, etnias que están muy poco representadas en los registros de donantes. “La probabilidad de encontrar un donante no emparentado compatible es inferior al 20%”, dice Selim Corbacioglu, hematólogo del Hospital Universitario de Ratisbona en Alemania. Esto deja a muchos pacientes sin opciones.
La terapia génica resuelve este problema al convertir a cada paciente en su propio donante de HSC perfectamente compatible. Después del tratamiento con un fármaco que estimula la liberación de HSC desde la médula hacia la circulación, las células se recolectan y se modifican genéticamente en el laboratorio. Luego, la persona recibe medicamentos de quimioterapia que eliminan las HSC naturales restantes.
Es importante destacar que esto no necesita ser un reemplazo completo: los estudios de trasplante han demostrado que una infusión que comprende solo un 20 % de HSC sanas es suficiente para revertir la enfermedad.
La enfermedad de células falciformes presenta una oportunidad casi ideal para aprovechar el poder de la terapia génica porque el trastorno generalmente surge de una mutación en un solo nucleótido en un gen. La proteína mutada se pliega mal y se ensambla en agregados fibrosos, lo que da como resultado glóbulos rojos deformados que causan obstrucciones dolorosas y dañinas en los vasos sanguíneos.