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HIF-2α, una proteína descubierta en la University of Texas Southwestern (UTSW), es fundamental para la progresión de los carcinomas de células renales de células claras y puede ser desactivada por un nuevo medicamento experimental.
Un medicamento experimental que ya ha demostrado ser segura y que ayuda a algunos pacientes con carcinoma de células renales de células claras, una forma mortal de cáncer de riñón, deshabilita eficazmente su objetivo molecular.
El hallazgo de un equipo de investigadores del Programa de Cáncer de Riñón del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, publicado en la edición del 15 de febrero de Clinical Cancer Research, revela una debilidad en este cáncer que podría ser explotada aún más con otros tratamientos dirigidos en el futuro.
Cada año se diagnostican unos 70.000 nuevos casos de carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) en los EE. UU. La esperanza de vida de cinco años después del diagnóstico es baja en comparación con otros cánceres, de entre 10 y 12 por ciento. A diferencia de muchas otras formas de cáncer, el ccRCC no responde a la quimioterapia o a la radiación convencional.
Cuando el autor principal del estudio, el Dr. James Brugarolas, profesor de medicina interna (hematología y oncología) y director del Programa de Cáncer de Riñón de la Universidad de Texas Southwestern, comenzó su carrera hace dos décadas, sólo se aprobó un medicamento para tratar este cáncer. Ahora hay más de una docena de medicamentos aprobados para el ccRCC; sin embargo, dice Brugarolas, cada uno ofrece sólo un efecto modesto en la supervivencia y viene con una gran cantidad de efectos secundarios.
Estudios anteriores
Buscando mejores fármacos para combatir este cáncer, los investigadores del Programa de Cáncer de Riñón se centraron en una proteína conocida como factor inductor de hipoxia 2α (HIF-2α), que los investigadores de la UTSW descubrieron y describieron por primera vez a finales de 1990.
HIF-2α es un blanco de una proteína supresora de tumores llamada von Hippel-Lindau (VHL) que es característicamente inactivada en la mayoría de los casos de ccRCC. Cuando HIF-2α se empareja con HIF-1β, es capaz de regular la expresión de más de 100 genes, incluyendo muchos que juegan un papel clave en el cáncer, como los que controlan la formación de los vasos sanguíneos o mantienen las cualidades de las células madre.
Aunque durante mucho tiempo se había considerado que el HIF-2α no se podía drogar, los investigadores del UTSW identificaron en 2009 una vulnerabilidad en la estructura de la proteína, un bolsillo que desempeña un papel clave en la unión con el HIF-1β. Con el tiempo, los investigadores de la UTSW identificaron los compuestos que unían esta bolsa, lo que sirvió de base para la fundación de Peloton Therapeutics Inc. en el BioCentro de la UTSW en el Distrito Médico del Suroeste y el desarrollo del fármaco inhibidor de la HIF-2, PT2385. Después de extensas pruebas preclínicas en modelos animales, los científicos de la UTSW y sus colegas realizaron un ensayo clínico de fase uno que demostró que este compuesto era seguro, bien tolerado y efectivo para controlar el cáncer en el 40 por ciento de los pacientes.
Detalles de la investigación
A través de un estudio en profundidad de un subconjunto de pacientes que participaron en la fase uno del estudio y que estaban dispuestos a someterse a extensas pruebas, los investigadores buscaron determinar qué tan bien PT2385 bloqueaba el HIF-2α en los pacientes de ccRCC, qué tan específico era el efecto y qué tan importante era el HIF-2α para el cáncer.
Los investigadores realizaron resonancias magnéticas avanzadas para seguir el flujo sanguíneo dentro de los tumores de los pacientes y tomaron biopsias de los tumores, así como muestras de sangre, en diferentes puntos temporales.
Sus resultados mostraron que en el plazo de dos semanas después de que los pacientes comenzaran a tomar el medicamento, la cantidad de sangre que circulaba en sus tumores disminuyó en un promedio de 29 por ciento.
“Aunque el grupo de pacientes analizados era relativamente pequeño, los resultados sugirieron que el fármaco estaba privando a los tumores de sangre. A diferencia de todos los otros medicamentos que buscan bloquear el flujo sanguíneo a los tumores, pero que lo hacen en todas partes, el efecto del PT2385 fue específico para el cáncer”.
Dentro de los tumores, las pruebas en el tejido biopsiado mostraron que PT2385 disolvió efectivamente el HIF-2α/HIF-1β, bloqueando al complejo de activar los genes promotores del cáncer. El efecto fue altamente específico, y otros complejos relacionados, como HIF-1α/HIF-1β no se vieron afectados – mostrando su extrema especificidad para HIF-2α.
Después de más de un año con PT2385, el tumor de un paciente pareció desarrollar resistencia a la droga, progresando sin disminuir. Pruebas adicionales revelaron el desarrollo de una mutación en HIF-2α que impedía el acceso de la droga al bolsillo. La misma mutación fue encontrada en un segundo paciente.
Próximos medicamentos
Brugarolas dice que los hallazgos, que amplían los descubrimientos previos que reportaron en la Naturaleza, ofrecen pruebas de que el HIF-2 es crítico para la progresión del ccRCC y que los inhibidores del HIF-2α como el PT2385 ofrecen un arma novedosa y poderosa contra esta enfermedad mortal.
“Este estudio expone el talón de Aquiles de los tumores ccRCC”, dice Brugarolas, quien lidera uno de los dos Programas Especializados de Excelencia en la Investigación (SPOREs) del Instituto Nacional del Cáncer para el cáncer de riñón en los Estados Unidos.
“A falta de una cura, que todavía estamos luchando por conseguir para los pacientes, creemos que este medicamento y otros futuros medicamentos de esta clase podrían ofrecer una forma duradera de luchar contra este cáncer y, al mismo tiempo, preservar la calidad de vida”,
